华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授访谈

　　编者按：近年来，全球淋巴瘤研究治疗进展非常迅猛，很多靶向新药往往都是以治疗淋巴瘤为主，包括靶向治疗、免疫治疗、免疫节点抑制剂、各种靶向通路以及抗血管生成药，均被开发用于治疗淋巴瘤。尽管如此，但目前真正能治愈的只是一些低危、中危疾病。比如弥漫大B细胞淋巴瘤目前治疗方案以R-CHOP为主，约60%的患者可达到临床治愈，但仍有30%以上的患者将面临复发，进展为高侵袭性疾病。因此，这类患者需要更为有效的靶向药物或方案。

　　2017年12月9~12日，第59届美国血液学年会（ASH）在亚特兰大隆重召开，期间有关淋巴瘤诊疗领域的专题内容和大会报告将近占据大会的半壁江山。在现场，《肿瘤瞭望》非常荣幸地邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授进行专访，与广大医学同道分享了本届大会他眼中淋巴瘤领域的“四大”亮点，并且分享了关于免疫调节剂来那度胺在淋巴瘤治疗中的最新进展。

　　《肿瘤瞭望》：请您盘点一下本届ASH年会上有关淋巴瘤诊疗方面的最新进展？

　　周剑峰教授：淋巴瘤无疑是今年ASH大会的重要内容，所占比重较高，是集中体现淋巴瘤诊断治疗的前沿阵地。本届大会上亮点内容颇多，其中令人印象深刻的主要包括以下几个方面：

　　1、淋巴瘤治疗新药

　　除了人们比较熟悉的新药BCL2抑制剂、依鲁替尼，新涌现出了免疫调节药物CC-122，其作用机制与来那度胺类似，具有抗肿瘤和调节免疫活动的作用，是一种新型的治疗DLBCL的药物。CC-122可以结合CRBN，通过降解Aiolos和Ikaros蛋白，抑制肿瘤微环境，从而引发肿瘤细胞凋亡。在本届ASH中有多篇临床研究显示了CC-122在治疗DLBCL中具有前景的治疗效果。在CC-122DLBCL-001研究（Ib期）中，研究表明CC-122联合利妥昔单抗在患者中具有良好的耐受性，且显示出在治疗难治性DLBCL患者中具有较好的抗肿瘤活性，基于肿瘤微环境的基因表达分析显示其治疗具有更深入持久反应的趋势。

　　2、老药新用

　　一些经典的血液系统疾病治疗用药如来那度胺、利妥昔单抗、阿扎胞苷等在多种类型淋巴瘤的治疗中取得了新的突破，譬如来那度胺联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的一项5年的临床研究，让我们看到了非常可喜的疗效；又如来那度胺联合新型CD20单抗Obinutuzumab和CHOP方案治疗DLBCL取得了显著的疗效等；此外，来那度胺在T细胞淋巴瘤的治疗以及在细胞免疫治疗后期联用都取得了非常突出的效果。这是今后我们临床医生在如何应用好现有药物方面可以值得关注并且非常有价值的信息。

　　3、中国创造

　　随着我国经济的发展，许多具有自主知识产权的中国新药也备受关注。例如百济神州的BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子BTK抑制剂（Bruton酪氨酸激酶抑制剂），有望用于治疗各种淋巴瘤，已经在澳洲以及我们国内多家中心开展了临床试验，此次ASH会议上，其有一篇关于BGB-3111治疗多种非霍奇金淋巴瘤（包括DLBCL、MCL以及FL和MZL）的研究入选大会口头报告，结果显示BGB-3111单药治疗具有良好的安全性和有效性。另外，西达苯胺治疗非霍奇金淋巴瘤和老年DLBCL，结果也都很具前景。通过本次大会，我们很高兴地看到越来越多的中国自主创新药物走向了世界舞台，值得我们关注。

　　4、诊断方法日新月异

　　随着各种药物应用，以及我们对淋巴瘤这一疾病的认识逐渐深入，淋巴瘤诊断和监测的方法也发生着深刻的改变。本届大会由很多内容涉及到此方面的内容，例如如何通过血液活检追踪外周血基因的突变，如何依据基因的突变来观测药物治疗的疗效，如何通过分子生物学指针来判断某药物是否适用于患者。

　　以上这些亮点内容可以让临床医生的视野得到拓展，也从整体上反映出近年来淋巴瘤诊疗领域的大趋势。

　　《肿瘤瞭望》：本届ASH会议上有很多关于来那度胺在血液系统疾病扩大应用范围的研究，其中尤以淋巴瘤方面的应用让人印象深刻，请您介绍一下相关内容？

　　周剑峰教授：来那度胺作为一种很成熟的抗肿瘤药物在骨髓瘤方面应用比较早，越来越多的研究发现来那度胺在淋巴瘤等很多血液恶性疾病中都具有治疗作用。来那度胺与经典的化疗药物以及靶向药物相比有其非常显著的特点，它作用的下游靶点比较广泛。由于其作用底物的广泛性，在其他领域的尝试也取得了非常突出的进展。此次ASH会议大概有40余篇研究都是在进一步扩展来那度胺的治疗作用。

　　DLBCL是很常见的淋巴瘤类型，采用标准R-CHOP方案治疗，治愈率为60%左右。来那度胺联合利妥西单抗+CHOP，可以使非生发中心来源DLBCL的疗效与生发中心来源DLBCL的疗效相近，以往也有研究证实来那度胺联合利妥西单抗+CHOP可以克服非生发中心来源DLBCL的不良预后，目前有正在进行的全球III期临床ROBUST研究。

　　在本届ASH大会上，一项I/II期研究明确了来那度胺+Obinutuzumab+CHOP的疗效。以往研究显示，来那度胺和Obinutuzumab（一种新型CD20单抗）都是很有前景的治疗DLBCL的药物，单药治疗复发DLBCL的反应率分别可达32%和28%。该项结果显示，来那度胺+Obinutuzumab+CHOP的方案对于生发中心来源DLBCL的完全缓解率达92%，非生发中心来源DLBCL的完全缓解率为90%，这是非常好的一个结果，而且患者耐受良好，无需剂量调整。未来，我们期待进一步研究进行验证，如果能够确认如此优异的疗效，这意味着DLBCL的治愈率会得到进一步提高。

　　以上是来那度胺的一个经典的应用，今年公布的REMARC研究结果表明，来那度胺是迄今为止唯一一个用于DLBCL维持治疗获得PFS获益的药物。除此之外，来那度胺还有很多在其他领域的应用，例如来那度胺和carfilzomib治疗复发/难治性淋巴瘤以及复发难治性B和T细胞淋巴瘤，其它还包括来那度胺恢复耐药淋巴瘤中的T细胞活性，来那度胺治疗骨髓增生异常综合征，来那度胺用于老年AML缓解后的治疗等，有些治疗在未来可能会改变临床实践。

　　《肿瘤瞭望》：请您谈谈来那度胺联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的研究？

　　周剑峰教授：回顾以往，套细胞淋巴瘤的诊疗过程经历的一些变化。早期时，套细胞淋巴瘤是按照惰性淋巴瘤的治疗方案进行治疗。后来的实践表明R-CHOP治疗方案是不够的，因为套细胞淋巴瘤兼具了惰性淋巴瘤的不可治愈性和侵袭性淋巴瘤的高度进展性，所以临床上治疗非常困难。目前，国际上治疗套细胞淋巴瘤分为几个流派：一是欧洲经典的应用化疗，R-CHOP间隔大剂量阿糖胞苷+自体移植巩固，该治疗方案的确取得了较好的疗效，然而长期化疗所产生的毒副作用显然代价很高；二是新提出的来那度胺+利妥昔单抗方案，2015年就曾在NEJM上发表过来那度胺联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的2期多中心研究的早期结果，当时的结果是总的治疗反应率达92%，完全缓解率64%，此次ASH会议上是该研究的5年随访结果及探讨性分析结果。研究中治疗分为诱导治疗和维持治疗二部分，诱导治疗时来那度胺和利妥昔单抗联合应用，维持治疗时来那度胺持续应用，利妥昔单抗可用至疾病进展或是在治疗3年后停止。结果表明，2年的PFS率达85%，3年的PFS率仍维持在80.3%，4年仍有69.7%。OS率2年、3年、4年分别为97%、91.9%、82.6%。来那度胺与利妥昔单抗作为套细胞淋巴瘤的初始治疗，有较高的完全缓解率，而且持续缓解可超过4年，持续治疗也没有明显的更多毒性作用。这是一个非常好的研究结果，接下来如果在III期研究中得到进一步验证，势必会改变现有临床实践。

　　专家介绍：周剑峰，二级教授，主任医师，博士生导师。华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任，教育部重点实验室“同济医院肿瘤生物医学中心”副主任。国家杰出青年基金获得者。现任中华医学会血液分会常务委员，实验诊断学组副组长。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员，青年委员会主任委员。中国基因治疗协会委员，中国实验血液学会委员。任中华血液学杂志，中国实验血液学杂志，临床血液学杂志，白血病.淋巴瘤，国际输血及血液学杂志等学术杂志编委。国家自然科学基金终审评委。主要专业方向为白血病，淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗。在国际期刊如Blood，NatureGenetics，JExpMed，JNCI等共发表专业论文70余篇，影响因子>200分，近5年论文的SCI总引用一千余次。