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发布时间：2019-07-09 00:00:00
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宾大重磅研究：新型CAR-T疗法可有效 抵抗HIV感染，或攻克艾滋病世界性难题
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- 发布时间：2017-10-17 09:46
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【概要描述】近期，由顶级癌症中心FredHutchinson的defeatHIV研究小组主办的针对HIV的细胞和基因治疗研讨会在西雅图顺利举行，吸引了来自全国各地的研究CAR-T细胞疗法和其他利用免疫系统治疗HIV的近200名科学家。 CAR-T领域的先驱-CarlJune博士在针对HIV的细胞和基因治疗研讨会上发表主旨演讲(图片来源FredHutch) 而且，值得注意的是，宾夕法尼亚大学的CarlJun
宾大重磅研究：新型CAR-T疗法可有效 抵抗HIV感染，或攻克艾滋病世界性难题
【概要描述】近期，由顶级癌症中心FredHutchinson的defeatHIV研究小组主办的针对HIV的细胞和基因治疗研讨会在西雅图顺利举行，吸引了来自全国各地的研究CAR-T细胞疗法和其他利用免疫系统治疗HIV的近200名科学家。 CAR-T领域的先驱-CarlJune博士在针对HIV的细胞和基因治疗研讨会上发表主旨演讲(图片来源FredHutch) 而且，值得注意的是，宾夕法尼亚大学的CarlJun
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近期，由顶级癌症中心FredHutchinson的defeatHIV研究小组主办的针对HIV的细胞和基因治疗研讨会在西雅图顺利举行，吸引了来自全国各地的研究CAR-T细胞疗法和其他利用免疫系统治疗HIV的近200名科学家。
CAR-T领域的先驱-CarlJune博士在针对HIV的细胞和基因治疗研讨会上发表主旨演讲(图片来源FredHutch)
而且，值得注意的是，宾夕法尼亚大学的CarlJune博士也出席了此次研讨会，并在会上发表了精彩的演讲。在参会前，CarlJune博士统计了在NIH的ClinicalTrials.gov网站上注册的关于T细胞治疗癌症的临床试验数目，在全球范围内共有217项。然而针对HIV的T细胞疗法，却仅仅只有一项临床试验在列(中国，NCT03240328)。
临床试验(图片来源ClinicalTrials.gov)
20世纪90年代中期，June就以HIV作为研究方向，花了整整十年的时间来研究如何让艾滋病患者体内的T细胞多起来(我们知道HIV病毒破坏的就是人体内的T细胞)。因为只有提高T细胞抵抗HIV的能力，免疫系统才有可能在这场战役中取胜，否则，无益于要求免疫细胞乘着纸飞机，拿着气枪去战斗。然而，迄今为止，还没有一种方法足够成功地得到广泛的应用。
第一代CAR(图片来源JImmunol)
事实上，首例CAR-T临床试验的CAR便是由CD4细胞外结构域与细胞内CD3-ζ信号结构域相连构成的CD4-ζCAR。其作用机制主要是，由于CD4是HIV感染细胞的主要受体，CD4-ζCAR的CD4细胞外结构域通过结合位于感染细胞表面的HIV外膜蛋白gp120来模拟免疫突触，导致CD4-ζCAR-T细胞活化，进而裂解HIV感染细胞。
并且已经在体外实验中得到了证实，CD4-ζCAR-T细胞能够抑制HIV病毒复制并杀灭病毒感染的细胞。临床试验表明CD4-ζCAR-T细胞能够归巢到感染部位且降低了部分患者体内的病毒载量，这些自体来源的CD4-ζCAR-T细胞在体内持续时间至少可达11年，其半衰期大于16年，无明显的临床副作用。
但是，早期的临床试验效果并不理想，由于技术等方面的限制，例如体外一系列操作对T细胞损伤，以及CD4-ζCAR中CD4是HIV感染细胞的受体，导致CD4-ζCAR-T细胞易受HIV感染，加速其体内丢失。
近日，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的RachelLeibman博士的研究团队通过对之前的CD4-ζCAR进行了优化，开发出了一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来以抵抗HIV的新策略，相关研究发表在《PLoSPathogens》期刊上。
1、针对HIV的新型CAR构建体
LentiviralbackboneaugmentsCARexpressionandcontroloverHIVreplication
(图片来源PLoSPathogens)
慢病毒载体：先前进行过临床前研究的的CD4-ζCAR是通过鼠逆转录病毒载体(基于MMLV)转导表达，此次研究人员通过慢病毒载体(基于HIV)对其进行优化。与MMLV逆转录病毒相比，慢病毒转导的CAR表达的中值荧光强度(MFI)要高出10倍(A-D)。
为了确定如此高的基因转导表达是否是由于每个细胞中更多的载体整合的结果，研究人员还进行了进一步的测试。结果发现，相比较基于HIV的慢病毒载体，基于MMLV的逆转录病毒载体具有几乎两倍的整合数(E)，这表明基于HIV的载体的较高的基因转导效率是由于其内在性质，而并非载体整合的结果。
结构示意图(图片来源PLoSPathogens)
EF1α启动子和CD8α跨膜结构域：相比较于PGK启动子，EF1α启动子能够诱导更高的CAR-T细胞的表达，并且随着T细胞恢复静止，其表达的水平会更高。另外，研究人员使用CD8α跨膜结构域代替CD4跨膜结构域，以减少HIV细胞受体的同源性，并最终增强其细胞毒性。
EF1αpromoterandCD8αtransmembranedomainsimproveCARexpressionandcontroloverHIV
(图片来源PLoSPathogens)
因此，EF1α启动子和CD8α跨膜结构域能够改善CAR表达和其对HIV的控制。研究人员通过改变病毒载体、启动子以及跨膜结构域，使得表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止HIV病毒在人细胞间扩散的效率要高50倍以上。
OptimizedCARTcellscontrolHIV-1replicationbetterandexpandtogreaterlevelsinvivo
thanfirstgenerationCARTcells(图片来源PLoSPathogens)
4-1BBCAR-TVSCD28CAR-T：为了进一步测试4-1BB或CD28共刺激结构域是否能够起到控制HIV复制的作用，研究人员模拟CAR在临床试验中的应用，在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下，将CAR-T细胞注射到具有先前建立的HIV感染的T细胞池的NSG小鼠中，并在ART治疗停止后监测病毒反弹情况。
结果显示，在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的三天后，所有组的外周血中CD4T细胞计数相似，在ART治疗停止18天后，28zCAR治疗的小鼠中的CD4T细胞消耗是明显的，而BBzCAR治疗组中的CD4T细胞计数显著增高。
此外，在ART治疗停止18天后，28zCAR治疗的小鼠中的CD8T细胞消耗也是明显的，而BBzCAR治疗组中的CD8T细胞计数显著增高。也就是说，在不进行抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下，含有4-1BB共刺激结构域的CD4CAR-T细胞控制HIV扩散的效果要优于含有CD28共刺激结构域的CD4CAR-T。
2、新型CAR-T有效抵抗HIV感染
综上，这项新的技术建立在早前接受过临床试验的CD4-ζCAR的基础之上，研究人员优化了载体骨架、启动子、HIV靶向部分以及跨膜和信号转导域，并且确定了增强T细胞控制HIV复制的能力的组件。
相比较于原始的CD4-ζCAR或基于TCR的方法，研究人员发现表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止HIV病毒在人细胞间扩散的效率要高50倍以上，并且明显优于基于CAR的广泛中和抗体。
在体内试验中，与接受用临原始的CD4-ζCAR-T细胞的小鼠相比，携带表达这些优化载体的T细胞的人源化小鼠在HIV感染后具有显著更高的CD4T细胞计数、CAR+CD8T细胞的增殖和以及90％的HIVRNA的减少。也就是说，表达优化的CAR的T细胞能保护CD4T细胞免受HIV感染，并且能够有效减少病毒载量。
此外，研究人员还发现，在不进行抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下，含有4-1BB共刺激结构域的CD4CAR-T细胞控制HIV扩散的效果要优于含有CD28共刺激结构域的CD4CAR-T。同时这也是首次表明在不开展ART(抗逆转录病毒药物)治疗的情形下，经过基因改造的T细胞能够显著地控制HIV反弹。
JamesL.Riley(图片来源Upenn)
JamesL.Riley作为这项研究的共同领导人，他表示，这项改进的CAR-T疗法计划在2018年春天开展初步临床试验。
3、发展前景
如果CAR-T技术真的能够使HIV治疗出现突破性进展，那么CAR-T技术的应用范围和实用价值均会出现飞跃性提升，更多的医药企业会对该技术趋之若鹜，这既会推动CAR-T技术的全面发展，也有可能造成细胞免疫疗法业界的重新洗牌。
LarryCorey(图片来源FredHutch)
这里值得一提的是，最近刚刚以119亿美元重金收购CAR-T新锐KitePharma的全球制药巨头吉利德(Gilead)在全世界投资总额达2200万美元的数十项HIV治疗研究中，就有一项是FredHutch癌症中心的HIV领衔研究员LarryCorey博士的CAR-T项目(260万美元，超过了总投资额的10%)，这足以表明Gilead对CAR-T疗法治疗HIV的广阔前景的看好。
目前，在全球范围内，有高达数百项的CAR-T临床试验正在进行，而血癌与淋巴瘤是其主要的攻坚对象，HIV则是孤军奋战。
既然Gilead能够敏锐地观察到CAR-T治疗HIV的良好前景，迫不及待地投资入股，以图在疗法确立之际，可以抢先实现相关药物的商品化。那么国内的相关企业是不是也应该为自家的CAR-T技术寻求施展身手的新天地，考虑HIV领域的CAR-T布局？
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